“Duchenne Musküler Distrofi ve Brogidirsen Üzerine Faz I/II Denemesi” başlıklı yazının özeti ve yazı ile ilgili yorumlar Doç. Dr. Gültekin Kutluk tarafından bizlerle paylaşıldı.
Ağustos 2024’de çevrimiçi yayınlanmış, Hirofumi ve arkadaşları tarafından yazılan bu raporda Duchenne Musküler Distrofi’de ekzon 44 atlaması için çift hedefli antisens oligonükleotid tedavisi olan Brogidirseni inceleyen Faz I/II klinik çalışmasının sonuçlarını özetlemektedir. DOI:10.1101/2024.08.28.24312624
DMD tedavisinde son yıllarda geliştirilen tedavi yaklaşımlarından biri ekzon atlama terapisidir. Bu tedavi, genetik mutasyonları düzeltmeyi amaçlayan bir teknik olup, mutasyon sonucu bozulmuş olan çerçevenin yeniden okunabilir hale getirilmesini sağlar. Bu amaçla kullanılan antisens oligonükleotidler (ASO), hedeflenen ekzonun atlanmasını sağlayarak distrofin üretimini yeniden başlatır. Brogidirsen, ekzon 44 atlama için geliştirilen dual hedefli bir ASO olup, bu çalışmada güvenlik ve etkinliği araştırılmaktadır.
Brogidirsen, phosphorodiamidate morpholino oligomer (PMO) adı verilen kimyasal bir yapıya sahip olup, ekzon 44 üzerinde iki farklı hedefi aynı anda engelleyerek kas hücrelerinin distrofik protein üretmesini sağlar. Böylece çerçeve dışı mutasyonların neden olduğu işlev kaybı giderilir ve hastaların kas fonksiyonları korunur ya da iyileştirilir.
Çalışma, iki aşamada gerçekleştirilmiştir: Doz Artırımı Aşaması (Faz I): Altı DMD hastası, farklı brogidirsen dozlarıyla tedavi edilmiştir. Bu aşamada amaç, en etkili ve güvenli doz seviyesini belirlemektir. Hastalar, haftada bir intravenöz olarak 40 mg/kg ve 80 mg/kg brogidirsen almışlardır. Bu süreçte, ilacın hastalarda nasıl bir etki yarattığı, güvenlik profili ve yan etkileri değerlendirilmiştir. Uzun Süreli Tedavi (Faz II): Aynı hastalar 24 hafta boyunca belirlenen doz seviyelerinde tedaviye devam etmişlerdir. Bu aşamada brogidirsen’in etkileri daha uzun süreli gözlemlenmiş, kas fonksiyonlarındaki değişimler, biyomarker seviyeleri ve distrofik protein üretimi gibi faktörler detaylı bir şekilde analiz edilmiştir.
Çalışmaya katılan 6 hasta, Japonya’daki National Center of Neurology and Psychiatry(NCNP) Hastanesi’nden seçilmiştir. Hastalar, DMD tanısı almış olup, ekzon 44 atlamaya uygun genetik mutasyonları taşımaktadırlar. Çalışmaya katılmak için hastaların yürüyebilme kabiliyetine sahip olması ve klinik olarak stabil durumda olmaları gerekmekteydi. Ayrıca, hastalar kortikosteroid tedavisi almaktayd.
Çalışmanın başında her bir hastadan kas biyopsileri alınmış ve ekzon atlama etkinliği ile distrofik protein üretimi bu biyopsilerde değerlendirilmiştir. Tedavi süresince hastaların böbrek fonksiyonları, kas fonksiyonları, kan biyomarker seviyeleri ve diğer hayati belirtileri izlenmiştir.
Yapılan doz artırım aşamasında, ilaçla ilgili ciddi bir yan etki gözlemlenmemiştir. Ancak, bazı hastalarda böbrek fonksiyonlarında hafif düzeyde olumsuz değişiklikler, özellikle idrarda β2-mikroglobulin seviyelerinde artış ve albumin/keratin oranında yükselme gibi bulgular gözlenmiştir. Bu yan etkiler genel olarak düşük doz gruplarında görülmekle birlikte, yüksek doz alan hastalarda ciddi bir sorun yaratmamıştır. Ayrıca, cystatin C seviyelerinde artış gözlenmiş ve bu da böbrek fonksiyonlarının yakından izlenmesini gerektirmiştir.
İlaçla ilişkili en yaygın yan etkiler arasında idrarda protein bulunması, hafif baş ağrısı ve cilt döküntüleri yer almıştır. Çalışma boyunca hiçbir hasta tedaviyi bırakmamış ve ilacın genel olarak iyi tolere edildiği sonucuna varılmıştır.
Çalışmanın sonunda elde edilen bulgulara göre, brogidirsen tedavisi sonucunda hastaların kas biyopsilerinde distrofin seviyeleri, normal seviyelere kıyasla %10.27 ila %15.79 arasında artmıştır. Bu sonuçlar, tedavinin etkili olduğunu ve kas fonksiyonlarının korunmasında ya da iyileştirilmesinde potansiyel taşıdığını göstermektedir.
Bu çalışmada, tedavi süresince hastaların motor fonksiyonları çeşitli testlerle değerlendirilmiştir. Bu testler arasında 6 dakikalık yürüme testi (6MWT), 2 dakikalık yürüme testi (2MWT), 10 metre yürüme/koşma testi (TTRW) gibi fonksiyonel değerlendirmeler yer almıştır. Çalışmanın başlangıcında, hastaların motor fonksiyonları sınırlı olsa da tedavi süresince fonksiyonlarının korunduğu ve bazı hastalarda hafif iyileşme görüldüğü rapor edilmiştir.
Tedaviye verilen yanıt bireysel farklılıklar göstermiştir; ancak genel olarak motor fonksiyonlarda kayda değer bir bozulma gözlemlenmemiştir. Özellikle ekzon 44 atlamaya uygun olan hastalar, diğer DMD hastalarına kıyasla daha iyi bir klinik prognoza sahip olabilirler. Çalışmanın bu bulguları, brogidirsen tedavisinin hastaların yaşam kalitesini artırabileceğini ve hastalığın ilerleyişini yavaşlatabileceğini düşündürmektedir.
Brogidirsen tedavisinin kas biyomarkerları üzerindeki etkilerini daha iyi anlamak amacıyla, hastaların tedavi öncesi ve sonrası plazma örneklerinde yüksek geçirgenlikli proteomikanalizler yapılmıştır. Bu analizlerde TTN, MYOM2 ve MYLPF gibi kas nekrozu ile ilişkili proteinlerin seviyelerinde azalma gözlemlenmiştir. Ayrıca, CNTF ve PADI2 seviyelerinde de anlamlı değişiklikler kaydedilmiştir. Bu bulgular, tedavinin kas dokusunda iyileşme sağladığını düşündürmektedir. Özellikle PADI2 seviyelerindeki azalma dikkat çekicidir, çünkü bu protein, DMD hastalarının kas hücrelerinde artan seviyelerde bulunur. Tedavi sonrası gözlenen bu düşüş, brogidirsen’in kas dokusundaki inflamasyonu azalttığını ve kas fonksiyonlarını iyileştirdiğini gösteren önemli bir bulgudur.
Bulgular, tedavinin kas dokusundaki distrofik protein seviyelerini artırarak kas fonksiyonlarının korunmasına veya iyileştirilmesine yardımcı olabileceğini göstermektedir. Çalışma boyunca gözlenen minimal yan etkiler, brogidirsen’in uzun süreli kullanımının güvenli olduğunu desteklemektedir. Gelecekte yapılacak daha geniş çaplı klinik çalışmalar, tedavinin daha fazla hastada uygulanabilirliğini ve uzun dönem etkilerini araştırarak bu bulguları doğrulayacaktır.