Duchenne Musküler Distrofi (DMD), distrofin genindeki mutasyonlardan kaynaklanan ve X’e bağlı resesif geçiş gösteren ilerleyici bir kas hastalığıdır. Ülkemizde DMD hastalığının temel medikal tedavisi glukokortikoidlerdir.

DMD’li erkek çocukların kas biyopsilerinde distrofin pozitif lif kümeleri iyi tanımlanmıştır. Bu lifler, klonal olarak genişleyen, mutant ekzonları atlayan ve açık okuma çerçevesini yeniden sağlayan aktive edilmiş öncü hücrelerden ortaya çıkmaktadır. Çerçeve dışı delesyonlar veya duplikasyon bulunan DMD hastaları, ekzon atlamaya potansiyel olarak yatkındır. Ekzon atlama tedavileri ilk olarak klinik öncesi etkinlik ve güvenlik açısından iyi tanımlanmış ve en yaygın tek mutasyonu yakalayan ekzon 51’e uygulanmıştır. DMD hastalarında ekzon 51’in atlanması, açık okuma çerçevesinin restorasyonu ile sonuçlanır ve bu da etkilenen bireylerin yaklaşık %13’ünde kısmen işlevsel distrofin üretimine izin verir. Bu özel ekzon atlama süreci, son distrofin mRNA ürününde 50, 52, 52–63, 45–50, 47–50 ve 49–50 ekzonlarını içermektedir. Eteplirsen, 2016 yılında FDA tarafından onaylanmış ilk 51. ekzon atlatan farmakolojik tedavidir.

Ekzon 53’ü atlamaya uygun DMD gen mutasyonları olan hastalar için golodirsen, Aralık 2019’da FDA tarafından onaylanmıştır. Ekzon 53’ü hedef alan diğer bir ürün olan Viltolarsen ise haftalık 80 mg/kg IV infüzyon için klinik kullanımı onaylanmıştır. Ekzon 45 Atlama tedavisinde kullanılan Casimersen ise 25 Şubat 2021’de FDA tarafından ABD’de kullanım için hızlandırılmış onay almıştır. Ekzon atlama güvenli olup ve sonuçlar orta düzeyde etkinlik göstermektedir. Ekzon atlama tedavilerinin önemli bir sınırlaması, hastanın ömrü boyunca haftalık infüzyonlara duyulan ihtiyaçtır.

DMD hastalarının yaklaşık %13’ünde distrofin geninde anlamsız bir mutasyon vardır ve bu da erken durdurma kodonuyla sonuçlanır. Ataluren, protein translasyonunu sonlandırmak yerine bir amino asidin büyüyen protein zincirine dahil edilmesine izin vererek durdurma kodonlarının ribozomal okunmasını mümkün kılmaktadır. 2016 yılında Avrupa’da 5 yaşın üzerindeki hastalar için atalurene koşullu onay verilmiştir.

DMD gen tedavisine giden yol, 2000’li yıllarda DMD boyutundaki bir genin, boyutunun küçültülerek de fonksiyonel hale getirilebileceği, Adeno-ilişkili virüsünde (AAV) paketlenebileceği ve kasa spesifik bir promotör olan AAV1-MCK-D3990 kullanılarak ifade edilebileceğinin gösterilmesiyle başlamıştır. Promotor ve mikro-distrofin transgeni, iskelet ve kalp kasına tropizmi kanıtlanmış bir serotip olan AAVrh74’te paketlenmiştir. 2018’de ilk tedavi edilen hastaya   AAVrh74.MHCK7.micro-distrofin, intravenöz olarak infüze edilmiştir. FDA tarafından Haziran 2023 itibarıyla olarak SRP-9001 (Delandistrogene Moxeparvovec®) DMD’de ilk gen tedavisi olarak onay almıştır.

Prof. Dr. Uluç Yiş

Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi, Çocuk Nörolojisi BD, İzmir