Duchenne Musküler Distrofi'nin Sebebi Nedir?
Duchenne Musküler Distrofi (DMD), distrofin genindeki mutasyonlardan kaynaklanan, X’e bağlı resesif geçiş gösteren ilerleyici bir kas hastalığıdır. DMD geni, distrofin proteininin sentezinden sorumlu olup, Xp21.1 pozisyonunda yer alan insan vücudundaki en büyük gen olarak bilinir. DMD geninde 7000’den fazla farklı distrofin gen mutasyonu tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar, kas hücre zarının yapısal bütünlüğünü koruyan distrofin proteininin eksikliğine yol açar.
Distrofin proteininin tanımlanması ve bu proteinin sentez edilememesinin hücresel ve moleküler düzeydeki kapsamlı etkilerinin anlaşılması, hastalığın tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde önemli ilerlemeler sağlamıştır.
Distrofin Proteini ve Rolü
Distrofin proteini, kas liflerinin hücre zarının (sarkolemma) sitoplazmik yüzeyinde yer alır ve kas hücresinin yapısal bütünlüğünü korumada kritik öneme sahiptir. Distrofin, sarkolemma ile hücre iskelet proteinleri, kanal proteinleri, sinyal proteinleri ve sinaps proteinleri ile etkileşim halindedir. Bu proteinlerin oluşturduğu komplekse ‘Distrofin İlişkili Protein Kompleksi’ denir (Şekil-1). Distrofin eksikliği, bu kompleksin dağılmasına, sarkolemmanın stabilizasyonunun bozulmasına ve kas liflerinde dejenerasyon ile nekroza yol açar.
Duchenne Musküler Distrofi (DMD), distrofin genindeki mutasyonlardan kaynaklanan, X’e bağlı resesif geçiş gösteren ilerleyici bir kas hastalığıdır. DMD geni, distrofin proteininin sentezinden sorumlu olup, Xp21.1 pozisyonunda yer alan insan vücudundaki en büyük gen olarak bilinir. DMD geninde 7000’den fazla farklı distrofin gen mutasyonu tanımlanmıştır. Bu mutasyonlar, kas hücre zarının yapısal bütünlüğünü koruyan distrofin proteininin eksikliğine yol açar.
Distrofin proteininin tanımlanması ve bu proteinin sentez edilememesinin hücresel ve moleküler düzeydeki kapsamlı etkilerinin anlaşılması, hastalığın tedavi stratejilerinin geliştirilmesinde önemli ilerlemeler sağlamıştır.
Distrofin Proteini ve Rolü
Distrofin proteini, kas liflerinin hücre zarının (sarkolemma) sitoplazmik yüzeyinde yer alır ve kas hücresinin yapısal bütünlüğünü korumada kritik öneme sahiptir. Distrofin, sarkolemma ile hücre iskelet proteinleri, kanal proteinleri, sinyal proteinleri ve sinaps proteinleri ile etkileşim halindedir. Bu proteinlerin oluşturduğu komplekse ‘Distrofin İlişkili Protein Kompleksi’ denir (Şekil-1). Distrofin eksikliği, bu kompleksin dağılmasına, sarkolemmanın stabilizasyonunun bozulmasına ve kas liflerinde dejenerasyon ile nekroza yol açar.
Distrofin Eksikliğinin Sonuçları:
1.Sarkolemma Hasarı: Sarkolemma bütünlüğü, sarkolemma, hücre iskeleti ve ekstraselüler matriks arasındaki etkileşimler aracılığıyla ‘Distrofin İlişkili Protein Kompleksi’ sayesinde korunur. Distrofin eksikliği, bu kompleksin dağılmasına, sarkolemmanın zayıflamasına ve kasılmaya bağlı mekanik strese karşı duyarlılığının artmasına yol açar. Sarkolemmanın stabilitesinin kaybı, kasılma sırasında membranda mikro-yırtıkların oluşmasına ve kas hücresinde hasara neden olur.
2. İskemi: Distrofin, nöronal nitrik oksit sentazı (nNOS) sarkolemmaya bağlayarak nitrik oksit üretimini ve damarlarda vazodilatasyonu sağlar, böylece kasılma sırasında yeterli perfüzyon sağlanır. Distrofinin yokluğunda, nNOS’un yanlış konumlanması ve seviyesinin azalması, kas dokusunda iskemik hasara yol açar.
3. Serbest Radikal Hasarı: Distrofik kaslarda, NOX2 aracılığıyla üretilen reaktif oksijen türleri, distrofin-mikrotübül etkileşiminin kaybı, inflamasyon ve mitokondriyal disfonksiyon serbest radikal üretimini artırır ve oksidatif hasara neden olur. Distrofin eksikliği, indirgenmiş glutatyon düzeyinin azalmasına ve oksidatif hasarın şiddetlenmesine yol açar.
4. Kalsiyum Artışı: Distrofin eksikliği sonucu sarkolemmada oluşan mikro-yırtıklar, kalsiyum kanallarının işleyişinin bozulmasına ve sarkoplazmik retikulum disfonksiyonuna yol açar; bu durum sitozolik Ca2+ konsantrasyonunun artmasına neden olur. Sitozolik Ca2+’nin aşırı yükselmesi, mitokondriyal disfonksiyon ve proteolitik enzimlerin aktivasyonu ile kas hücrelerinde dejenerasyon ve miyonekroza yol açar.
5. Mitokondriyal Disfonksiyon: Distrofik kaslarda sitozolik Ca2+’nin artışı, mitokondriyal permeabilite geçiş gözeneklerinin açılmasına, mitokondriyal membran potansiyelinin kaybına ve ATP sentezinde azalmaya neden olur. Bu bozulmalar, mitokondri aracılı hücre ölümünü tetikler.
6. İnflamasyon: Normal kaslarda egzersiz sırasında geçici inflamasyon oluşurken, DMD’li kaslarda bu yanıt daha uzun süreli ve kalıcı hasar verici niteliktedir. Makrofajlar ve T hücreleri, patogenezde kritik rol oynayarak kas yıkımını başlatır; inflamasyonu tetikler, kas liflerinde apoptoza neden olur ve rejenerasyonu engeller.
7. Dejenerasyonun Artması ve Rejenerasyon Yetersizliği: Distrofin eksikliği, hücre içi organellerin işlevlerinin bozulmasına ve hücresel bileşenlerin değişmesine yol açar. DMD’de otofaji, Akt’nin artan aktivasyonu nedeniyle baskılanır. Bozulmuş otofaji, işlevsiz proteinlerin ve organellerin birikmesine neden olarak kas hücrelerinin dejenerasyonunu hızlandırır. Sağlıklı kaslarda hasar gören doku rejenerasyonla onarılırken, DMD’de uydu hücrelerinin distrofin eksikliği nedeniyle olgun kas hücrelerine dönüşememesi, rejenerasyon sürecini olumsuz etkiler.
8. Fibrozis: Kronik inflamasyon ve tekrarlayan dejenerasyon/rejenerasyon döngüleri, distrofik kaslarda fibrozis ve fonksiyon kaybına yol açar.
KAYNAKLAR
1. Duan, D., Goemans, N., Takeda, S. et al. Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7, 13 (2021).
2. Bez Batti Angulski, Addeli, et al. “Duchenne muscular dystrophy: Disease mechanism and therapeutic strategies.” Frontiers in Physiology 14 (2023): 1183101.
3. Tripodi, Luana, et al. “The immune system in duchenne muscular dystrophy pathogenesis.” Biomedicines 9.10 (2021): 1447.
4. Nowak, Kristen J., and Kay E. Davies. “Duchenne muscular dystrophy and dystrophin: Pathogenesis and opportunities for treatment: Third in molecular medicine review series.” EMBO reports 5.9 (2004): 872-876.
Uzm. Dr. Derya Okur
SBÜ, İzmir Tıp Fakültesi, Dr. Behçet Uz Çocuk Hastanesi, Çocuk Nörolojisi BD, İzmir