DMD geni, distrofin proteininin sentezinden sorumlu olan, X kromozomunun kısa kolunda (Xp21.2 bölgesi) yer alan ve 79 ekzondan oluşan insanda tanımlanmış en büyük gendir. Duchenne Musküler Distrofi (DMD) ve Becker Musküler Distrofi (BMD), distrofin genindeki mutasyonlardan kaynaklanır ve bu hastalıklar genel olarak distrofinopatiler olarak bilinir. Bu mutasyonlar sonucunda distrofin protein sentezi azalır. DMD’de distrofin proteini üretilmezken, BMD’de distrofin üretilir; ancak bu protein ya az miktarda ya da anormal bir boyutta olup, kısmen işlevseldir.

Distrofinin çok az olması veya hiç olmaması, kas hücrelerini zayıflatır. Distrofin, kas hücrelerinde bulunan ve hücre zarına lokalize olan yapısal bir proteindir. Aynı DMD geni tarafından çeşitli uzunluklarda distrofin türleri (izoformlar) üretilir. Tam uzunlukta distrofin (Dp427), iskelet kası, düz kas, kalp ve beyinde bulunur. En küçük izoformlar ise retinada (Dp260), böbreklerde (Dp140), beyinde (Dp140, Dp71 ve Dp40) ve kaslarda bulunur. Bu izoformların eksikliği ya da azlığı, klinik bulgularla ilişkilendirilmiştir. Distrofinin Dp427 izoformu, çizgili ve düz kaslarda, serebral kortekste, hipokampüste ve purkinje hücrelerinde üretilir. Bu izoformun mutasyonu sonucunda ortaya çıkan eksiklik, DMD hastalığına yol açar.

DMD veya BMD‘li hastaların DMD geninde binlerce farklı mutasyon tespit edilmiştir. DMD’li hastalarda mutasyonların yaklaşık %60-70’i delesyon, %5-15’i duplikasyon ve %20’si nokta mutasyonlar, küçük delesyonlar veya insersiyonlardır. Buna karşılık, BMD’li hastalarda mutasyonların %60-70’i delesyon, %20’si duplikasyon ve %5-10’u nokta mutasyonlar, küçük delesyonlar veya insersiyonlardır.

Delesyonlar ve duplikasyonlar, DMD’de özellikle 45-55 ve 3-9 ekzonlarında bulunan sıcak nokta (“hotspots” adı verilen) bölgelerinde kümelenir. Bu “hotspots” alanları, intronların uzun olduğu bölgelerde yer alır ve özellikle genin ortasında yer alan büyük intron 44 ve intron 7’yi kapsar.

Hastalıkların farklı spektrumları, “okuma çerçevesi kuralı” ile açıklanabilir. Yani DMD genindeki mutasyonlar ayrıca BMD’ye de neden olabilir ve DMD’den daha geç başlayan, daha yavaş ilerleyen, daha hafif bir hastalık fenotipi oluşur.  DMD’de, çerçeve kaymasına neden olan çerçeve dışı (out-of-frame) mutasyonlar (üçe bölünemeyen bir dizi nükleotid içeren delesyonlar veya duplikasyonlar) veya anlamsız (nonsense) mutasyonlar, protein translasyonunun erken kesilmesine neden olarak işlevsel olmayan ve kararsız bir distrofin üretimine yol açar. Buna karşılık, BMD’de, genin ortasındaki okuma çerçevesini koruyan çerçeve içi (in-frame) mutasyonlar (üçe bölünebilen bir dizi nükleotid içeren delesyonlar veya duplikasyonlar), kısa fakat işlevsel olarak korunmuş bir distrofin sentezine izin verir. Bu ünlü kural, çerçeveyi yeniden kurarak distrofin sentezini geri kazanmayı amaçlayan ekzon atlama yaklaşımının mantığını açıklar. İskelet kasında normal veya normale yakın distrofin seviyelerine sahip olan ve 32-44, 48-51 veya 48-53 ekzonlarını içeren çerçeve içi delesyonları olan hastalar gösterilmiştir.

De novo mutasyonlar (yani ebeveynlerin kanında somatik taşıyıcılığı tespit edilmeyen mutasyonlar) DMD ve BMD’de sık görülmektedir. DMD ve BMD hastalarının üçte biri “de novo germline” mutasyonlarından kaynaklanmaktadır. Ancak, DMD mutasyonlarının somatik taşıyıcısı olmayan DMD veya BMD’li çocukları olan anneler, germline mozaikliği (yumurtalarının mutasyonu taşıma ihtimali) nedeniyle DMD veya BMD’li başka bir çocuğa sahip olma riski altındadır. Oosit veya spermlerde germline mozaisizm sıklığı %14’e kadar çıkabilir.

Leiden Duchenne Musküler Distrofi veritabanı (http://www.dmd.nl/), çeşitli delesyonları olan hastalarda gözlemlenen fenotipleri içeren yararlı ve kapsamlı bilgiler sunmaktadır.

KAYNAKLAR

• Aartsma-Rus A, Van Deutekom JCT, Fokkema IF, Van Ommen GJB & Den Dunnen JT. Entries in the Leiden Duchenne muscular dystrophy mutation database: an overview of mutation types and paradoxical cases that confirm the reading-frame rule. Muscle Nerve 34, 135–144 (2006).

• Duan D, Goemans N, Takeda S, Mercuri E, Aartsma-Rus A. Duchenne muscular dystrophy. Nat Rev Dis Primers 7, 13 (2021).

• Bladen CL et al. The TREAT-NMD DMD global database analyses more than 7000 Duchenne muscular dystrophy mutations. Hum. Mutat 36, 395–402 (2015).

• Ferlini A, Neri M, Gualandi F. The medical genetics of dystrophinopathies: molecular genetic diagnosis and its impact on clinical practice. Neuromuscul Disord 23, 4-14

(2013).

Prof. Dr. Deniz Yüksel
SBÜ, Etlik Şehir Hastanesi, Çocuk Nörolojisi BD, Ankara